Trois personnes sèches suit la vie de trois Américains, des années 90 à aujourd’hui, passant à travers leurs succès et leurs échecs, ainsi que leurs joies et leurs peines respectives. Avec en filigrane l'évolution de la société, pas toujours dans le bon sens... Rebecca veut jouer les "célibattantes". Humber est victime du mirage économique que représentait l'Asie du Sud-Est. Quant à la discrète Shirley, elle part refaire sa vie en Floride, loin d’un mari qui l’étouffe.